Dezvăluirea misterului de ce un virus vegetal este atât de puternic în lupta împotriva cancerului, chiar și a cancerului metastatic

Véronique Beiss, care este primul autor al studiului, pregătește o tavă pentru plante pentru a produce nanoparticule de virus mozaic de cowpea. Credit: David Baillot/UC San Diego Jacobs School of Engineering

Virusul mozaicului cowpea, un virus al plantelor care infectează leguminoasele, are o putere specială de care s-ar putea să nu fii conștient: atunci când este injectat într-o tumoare, activează sistemul imunitar pentru a trata cancerul, chiar metastatic, și pentru a preveni reapariția acestuia.

Cercetătorii de la Universitatea din California, San Diego și Dartmouth College au petrecut ultimii șapte ani studiind și testând virusul mozaic al cowpea – sub formă de nanoparticule – ca imunoterapie împotriva cancerului și au raportat rezultate încurajatoare la șoarecii de laborator și la câini de companie. Eficacitatea sa a fost de neegalat de alte tehnici de combatere a cancerului examinate de cercetători. Cu toate acestea, motivele precise ale eficacității sale au rămas un mister.

Într-un studiu recent publicat în jurnal Farmaceutice molecularecercetătorii descoperă detalii care explică de ce virusul mozaicului cowpea este extraordinar de eficient împotriva cancerului.

Frumusețea acestei abordări este că nu numai că are grijă de această tumoră, dar lansează și un răspuns imun sistemic împotriva tuturor tumorilor metastatice și viitoare.

Lucrarea a fost condusă de Nicole Steinmetz, profesor de nanoinginerie la UC San Diego Jacobs School of Engineering, și Steven Fiering, profesor de microbiologie și imunologie la Geisel School of Medicine din Dartmouth. Steinmetz și Fiering sunt co-fondatorii unui startup biotehnologic, numit Mosaic ImmunoEngineering Inc., care a autorizat nanotehnologia virusului mozaic de cowpea și lucrează pentru a o traduce în clinică ca imunoterapie împotriva cancerului.

„Acest studiu ajută la validarea nanoparticulei virusului mozaic de cowpea ca candidat principal pentru imunoterapia cancerului”, a spus Steinmetz, care este, de asemenea, director al Centrului pentru NanoImmunoEngineering la UC San Diego. „Acum avem date mecaniciste pentru a explica de ce este cel mai puternic candidat, restrângându-l și mai mult pentru traducerea clinică”.

Până acum, Steinmetz, Fiering și echipele lor aveau o idee generală despre cum funcționează candidatul lor principal. Nanoparticulele virusului mozaic de cowpea, care sunt infecțioase la plante, dar nu la mamifere, sunt injectate direct într-o tumoare pentru a acționa ca momeală pentru sistemul imunitar. Celulele imunitare ale corpului recunosc nanoparticulele virale ca agenți străini și se pregătesc să atace. Când celulele imune văd că nanoparticulele virale se află în interiorul unei tumori, ele atacă celulele canceroase.

Frumusețea acestei abordări, a remarcat Steinmetz, este că nu numai că are grijă de această tumoră, dar lansează și un răspuns imun sistemic împotriva tuturor tumorilor metastatice și viitoare. Cercetătorii au văzut că funcționează în modele de șoarece de melanom, cancer ovarian, cancer de sân, cancer de colon și gliom. De asemenea, ei au avut succes folosindu-l pentru a trata pacienții canini cu melanom, cancer de sân și sarcom.

Ceea ce este, de asemenea, interesant este că virusul mozaic de cowpea a funcționat cel mai bine pentru a provoca un răspuns imunitar anti-cancer, în comparație cu alte viruși de plante sau particule asemănătoare virusului pe care cercetătorii le-au studiat. „Am arătat că funcționează și acum trebuie să arătăm ce o face atât de specială încât poate induce acest tip de răspuns”, a spus prima autoare Veronique Beiss, fost cercetător postdoctoral în laboratorul lui Steinmetz. „Este golul de cunoștințe pe care căutăm să îl umplem.”

Pentru a obține răspunsuri, cercetătorii au comparat virusul mozaicului cowpea cu alți doi viruși vegetali din aceeași familie care au aceeași formă și dimensiune. Un virus, virusul sever al mozaicului cowpea, împărtășește a[{” attribute=””>RNA sequence and protein composition. The other, tobacco ring spot virus, is similar only in structure. “We thought these would be great comparisons to see if this potent anti-tumor efficacy runs in this particular family of plant viruses,” said Steinmetz. “And we can dig deeper by comparing to relatives with and without sequence homology.”

The researchers created plant virus-based nanoparticle immunotherapies and injected them into the melanoma tumors of mice. Each immunotherapy candidate was administered in three doses given 7 days apart. Mice given the cowpea mosaic virus nanoparticles had the highest survival rate and the smallest tumors, with tumor growth essentially stalling four days after the second dose.

The researchers then extracted immune cells from the spleen and lymph nodes from the treated mice and analyzed them. They found that the plant viruses all have a protein shell that activates receptors, called toll-like receptors, that are on the surface of immune cells. But what’s unique about cowpea mosaic virus is that it activates an additional toll-like receptor through its RNA. Activating this additional receptor triggers more types of pro-inflammatory proteins called cytokines, which help boost the immune system’s anti-cancer response. In other words, triggering a stronger inflammatory response makes the immune system work harder to look for and get rid of tumors, explained Beiss.

The team’s analysis also found another unique way that the cowpea mosaic virus boosts the immune response. Four days after the second dose, the researchers measured high levels of cytokines. And these levels stayed high over a long period of time. “We don’t see this with the other two plant viruses. The cytokine levels peak quickly, then go down and are gone,” said Beiss. “This prolonged immune response is another key difference that sets cowpea mosaic virus apart.”

While this sheds light on cowpea mosaic virus’s superior potency and efficacy, Steinmetz acknowledges that there is more work to do. “The answers we’ve discovered here have opened up more questions,” she said. “How does this virus nanoparticle get processed in the cell? What happens to its RNA and proteins? Why is the RNA of cowpea mosaic virus recognized but not the RNA of other plant viruses? Understanding the detailed journey of this particle through the cell and how it compares to other particles will help us nail down what makes cowpea mosaic virus uniquely effective against cancer.”

Reference: “Cowpea Mosaic Virus Outperforms Other Members of the Secoviridae as In Situ Vaccine for Cancer Immunotherapy” by Veronique Beiss, Chenkai Mao, Steven N. Fiering and Nicole F. Steinmetz, 25 March 2022, Molecular Pharmaceutics.
DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.2c00058

This work was funded by the National Institutes of Health (grants U01-CA218292, R01-CA224605 and R01 CA253615) and the Department of Defense, Congressionally Directed Medical Research Program (W81XWH2010742).

Add Comment